Вирус папилломы человека

Папиллома

Папилломавирусы человека вызывают наиболее распространенную инфекцию, передающуюся половым путем, в мире и отвечают за почти все случаи рака шейки матки.

Типы папилломы

Генитальную инфекцию папилломавируса человека можно разделить на инфекции низкого риска (вызывающие генитальные бородавки) и инфекции высокого риска (вызывающие цервикальную интраэпителиальную неоплазию, рак шейки матки и другие виды рака). Воздействие папилломавируса человека обычно вызывает инфекцию, передающуюся половым путем, которая может прогрессировать до клинически очевидного процесса, такого как генитальные бородавки и цервикальные интраэпителиальные поражения неоплазии нижних отделов половых путей. Хотя большинство человеческих папилломавирусных инфекций разрешаются спонтанно в течение двух лет, некоторые инфекции высокого риска сохраняются и считаются предшественниками рака. Факторы риска для стойкой инфекции включают многополых партнеров, секс в раннем возрасте, история инфекций, передаваемых половым путем, и курение. Использование презервативов лишь частично защищает от инфекции папилломавируса человека. Две вакцины против вируса папилломы человека наиболее эффективны, если они даются девочкам до начала сексуальной активности.

Папилломавирусы человека (ВПЧ) представляют собой группу из более чем 100 ДНК-вирусов, которые инфицируют эпителиальные клетки человека. Около 40 из этих вирусов вызывают заболевания половых органов; 15 представляют собой типы высокого риска, которые могут вызывать внутриэпителиальные поражения и рак шейки матки и другие виды рака. ВПЧ-инфекция является единственной причиной рака шейки матки.  ВПЧ подразделяются на две категории: низкий риск, связанные с генитальными бородавками; и высокий риск, которые связаны с низко- и полноценными цервикальными интраэпителиальными поражениями и раковыми заболеваниями нижних отделов половых путей. Человек может быть заражен несколькими типами ВПЧ. Стойкие типы ВПЧ высокого риска могут вызывать внутриэпителиальные поражения, которые могут привести к раку нижних отделов половых путей, если их не лечить. Хотя рак шейки матки уже не распространен в Соединенных Штатах из-за широкого скрининга, он остается третьим наиболее распространенным раком среди женщин во всем мире.

A = последовательные, доброкачественные данные, ориентированные на пациента; B = несогласованные или ограниченно-качественные данные, ориентированные на пациента; C = консенсус, статистические данные о болезнях, обычная практика, экспертное заключение или серия случаев. 

ВПЧ является наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем, у женщин.  До 79 процентов сексуально активных женщин приобретают генитальную ВПЧ-инфекцию во время их жизни, но инфекция обычно является временной и бессимптомной. Распространенность генитальных бородавок, наиболее заметное проявление инфекции ВПЧ, составляет лишь около 1 процента у сексуально активных американцев.  Пациенты с клиническими симптомами представляют собой лишь небольшую часть обширной популяции с латентной инфекцией.

Пути передачи

ВПЧ передается через контакт с зараженной половой кожей или слизистой оболочкой. Генитальные бородавки очень заразны из-за их высокой вирусной нагрузки; до 65 процентов половых контактов развивают инфекцию. 9 Обычный период инкубации для клинических бородавок составляет от трех недель до восьми месяцев, в среднем 2,9 месяца. Может произойти оральная инфекция с генитальными типами ВПЧ, но риск передачи меньше. Перинатальная передача также может произойти, но это редко. Рецептивный анальный контакт был связан с внутри- и перианальными бородавками, но эти бородавки не всегда ассоциируются с анальным сексом. Цервикальные и анальные инфекции часто сосуществуют у лиц без истории анального полового акта.

Клинический курс и проявления

ВПЧ-инфекция может быть скрытой, субклинической или клинической. Он может пройти путь с низкой вирусной нагрузкой без клинических заболеваний или с высокой вирусной нагрузкой с клиническим заболеванием. Такое заболевание может проявляться как генитальные бородавки или как низко- или высокосортные внутриэпителиальные поражения. До 90% людей, инфицированных ВПЧ высокого или низкого риска, снимают инфекцию в течение примерно двух лет. Медианное время для очистки генитальных бородавок после лечения составляет около шести месяцев. У женщин до 30 процентов случаев остроконечных бородавок спонтанно регрессируют в течение четырех месяцев. Неясно, устраняет ли этот иммунно-опосредованный регресс инфекцию или подавляет ее постоянно, но в любом случае вирус перестает проявлять повреждения. Небольшое меньшинство, которое не может очистить инфекцию, подвержено риску прогрессирования злокачественности.

Пиковая распространенность инфекции ВПЧ у женщин происходит в начале 20-х годов. После того, как женщины достигли 20-летнего возраста, распространенность неуклонно снижается, хотя меньший второй пик наблюдается у женщин в постменопаузе в некоторых географических районах. Это может быть связано с вирусной настойчивостью или, возможно, с новым приобретением. Интервал между инфекцией и диагнозом рака составляет от 10 до 20 лет  . Поскольку пиковая частота рака шейки матки не происходит до 40 лет, тестирование на персистирующую ВПЧ-инфекцию наиболее полезно в возрасте от 30 до 40 лет.

Эпидемиологическая модель канцерогенеза шейки матки. Основными стадиями канцерогенеза шейки матки являются инфекция папилломы человека (ВПЧ) человека (сбалансированная путем вирусного разминирования), прогрессирование в предраковое состояние (частично компенсированное регрессией предрака) и вторжение. Сохранение онкогенных типов ВПЧ необходимо для прогрессирования и инвазии. ВПЧ-инфекция часто, но не обязательно связана с цитологическими и гистологическими аномалиями.

Хотя рак шейки матки является основной проблемой у женщин с персистирующей ВПЧ-инфекцией, другие более редкие раковые заболевания, вызванные ВПЧ, включают раны влагалища, вульвы, ануса и пениса  . Существует также эпидемиологическое доказательство, связывающее ВПЧ-инфекцию с оральной плоскоклеточной карциномой.  Респираторный папилломатоз вызван типами ВПЧ низкого риска.

Пострадательная инфекция ВПЧ низкого риска может приводить к аногенитальным бородавкам (то есть condyloma acuminata), которые присутствуют как повторяющиеся папулы или похожие на цветную капусту, или плоские генитальные бородавки (то есть condyloma planum). Генитальные бородавки становятся белыми с применением раствора от 3 до 5% уксусной кислоты, но этот тест неспецифичен.

Хотя генитальные бородавки могут вызвать значительный эмоциональный стресс, большинство поражений в конечном итоге исчезают, а долгосрочные последствия для здоровья минимальны.

Типы ВПЧ и риск рака

Во всех связанных с ВПЧ раках интеграция ДНК ВПЧ в геном клетки-хозяина создает основу для злокачественности. Затем генерируются вирусные онкопротеины E6 и E7, которые, в свою очередь, связывают и деградируют гены ТР53 и RB1 опухоли хозяина .

ТИПЫ ВНУТРЕННЕГО РИСКА ВПЧ

Инфекции с высокоприоритетными типами ВПЧ, как правило, сохраняются дольше, чем у лиц с низким уровнем риска, и могут привести к дисплазии шейки матки, что приводит к раку шейки матки. Восемь высокоприоритетных типов ВПЧ составляют 95 процентов всех раковых заболеваний шейки матки, всего лишь два из этих типов 16 и 18, что вызывает около 70 процентов. Тип 16 вызывает 50% всех раковых заболеваний шейки матки (в основном плоской клетки), тогда как тип 18 отвечает за дополнительные 20% (в основном аденокарцинома, менее распространенный, но агрессивный рак, возникающий из железистого эпителия эндоцервикального канала).

Инфекции с множественными типами высокого риска, похоже, действуют синергически в канцерогенезе шейки матки.  I степени цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN 1) указывает на активную инфекцию HPV. CIN 2 считается полноценным поражением, но может спасти спонтанно у 40% женщин.  CIN 3 реже регрессирует и считается суррогатным результатом (иногда с CIN 2) для рака шейки матки.

ТИПЫ ВНУТРЕННЕГО РИСКА ВПЧ

Низкий риск ВПЧ типов 6 и 11 вызывает 90-95% генитальных бородавок. Однако коинфекция с множественными штаммами относительно распространена, поэтому наличие бородавок не исключает типы ВПЧ высокого риска. Высокий риск ВПЧ обнаруживается у 31% генитальных поражений.

ТЕСТИРОВАНИЕ HPV

ВПЧ можно выявить с помощью тестирования полимеразной цепной реакции или тестирования ДНК. Тестирование для низкого уровня ВПЧ, которые не вызывают рак шейки матки, не имеет клинической пользы; поэтому имеющиеся в настоящее время анализы ДНК обнаруживают только типы ВПЧ высокого риска. Тест HPV высокого риска Hybrid Capture II представляет собой гибридизацию решений, основанную на усилении сигнала, которая тестирует 13 типов высоких частот. Он имеет чувствительность приблизительно 90 процентов, и может сочетаться с цитологией у женщин 30 лет и старше. Если оба теста отрицательны, их можно повторить через три года. Два дополнительных теста ДНК HPV были недавно одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA): Cervista HPV HR (14 типов высокого риска) и Cervista HPV 16/18, тест на генотипирование HPV. Обычное генотипирование для типов HPV 16 и 18 не рекомендуется.

Нет тестов на ВПЧ для мужчин. Из-за риска анальной интраэпителиальной неоплазии и анального плоскоклеточного рака, анальное исследование Papanicolaou (Pap) было предложено в качестве скринингового инструмента у мужчин с инфекцией вируса иммунодефицита человека и у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами. Тем не менее, анальные цитологии могут недооценивать степень высокосортного анального интраэпителиальной неоплазии; поэтому пациенты с аномальными результатами следует направлять для аноскопии высокого разрешения и биопсии.

Факторы риска

Генитальный контакт является ведущим фактором риска при приобретении ВПЧ, а риск увеличивается с увеличением числа сексуальных партнеров. Другие факторы риска включают нескольких партнеров, половой контакт в раннем возрасте, неудовлетворительное использование презервативов и историю инфекций, передаваемых половым путем. Использование презервативов составляет лишь около 70%, что эффективно предотвращает передачу ВПЧ, поскольку до сих пор контакт с половой кожей. Использование табака связано с персистирующей инфекцией ВПЧ, хотя трудно исключить смешение поведения, связанного с табаком. Мужчины, которые курят более 10 сигарет в день, в два раза чаще, чем мужчины-мужчины, имеют генитальные бородавки. Женщины, которые курят более 20 сигарет в день, имеют повышенную вероятность постоянной инфекции ВПЧ по сравнению с теми, кто курит менее 10 сигарет в день. Женщины с интраэпителиальной неоплазией вульвы 3-го класса, которые продолжают курить после лечения, в 30 раз чаще страдают стойкими заболеваниями.

Профилактика

Два FDA , утвержденные вакцины против ВПЧ  состоят из неинфекционной вирусоподобных частиц , полученных из капсидного белка L1 ВПЧ. Четырехвалентная рекомбинантная вакцина против ВПЧ (Gardasil) защищает от ВПЧ 6, 11, 16 и 18 и была одобрена в 2006 году для девочек и женщин в возрасте от девяти до 26 лет. Он предотвращает генитальные бородавки и рак шейки матки и вводится в виде серии из трех прививок (в месяцах 0, 1 и 2 и 6). Двухвалентная вакцина против ВПЧ (Cervarix) защищает от типов 16 и 18, но не типов 6 и 11. Она одобрена для девочек и женщин в возрасте от 10 до 25 лет и предоставляется в виде серии из трех прививок (в месяцах 0 , 1 — 2 и 6).

В ходе трехлетней фазы 3 исследования FUTURE I (FEMURE United Unedaterally Reduce Endo / Ectocervical Disease) изучали эффективность четырехвалентной вакцины для профилактики генитальных заболеваний, связанных с типами ВПЧ 6, 11, 16 и 18. Вакцина была почти 100 (CIN 2 и CIN 3) и генитальные бородавки, когда они даются неэкспонированным женщинам. Другое исследование, проведенное в ходе исследования FUTURE II, показало, что четырехвалентная вакцина на 98 процентов эффективна для предотвращения высокоразмерных предраковых поражений шейки матки (ВПЧ 16, 18) у неэкспонированных женщин в течение трех лет. Однако данные из группы, предназначенной для лечения (включая сексуально активных женщин, подвергшихся воздействию ВПЧ), свидетельствуют о том, что вакцина менее защищена у этой популяции.

Испытание PATRICIA (Papilloma Trial Against Cancer in Young Adults) показало, что двухвалентная вакцина на 98 процентов эффективна для предотвращения предраковых поражений шейки матки (CIN 2 и CIN 3), вызванных типами HPV 16 и 18, и может обеспечить некоторую перекрестную защиту от типов 31, 33 и 45. Двухвалентный вакцинный адъювант может способствовать более ускоренному иммунному ответу с более высоким титром. Исследования двухвалентных и четырехвалентных вакцин не проводились.

Консультативный комитет по контролю иммунодефицита и профилактике заболеваний (ACIP) рекомендует регулярную вакцинацию против ВПЧ девочек в возрасте от 11 до 12 лет с догоняющей вакцинацией для девочек от 13 до 26 лет. 42 Американское онкологическое общество обнаружило недостаточные доказательства, чтобы рекомендовать для или против обычной вакцинации женщин в возрасте от 19 до 26 лет. Вакцинация против ВПЧ может стать обязательной вакциной для детей. Продолжительность защиты не менее пяти лет, и запланировано 15-летнее исследование в Европе. Долгосрочная защита необходима, если вакцинация против ВПЧ должна быть экономически эффективной. Обе вакцины кажутся безопасными и иммуногенными; наиболее частыми побочными эффектами являются местные инъекционные реакции, головокружение, тошнота и обморок. Даже после вакцинации важно, чтобы цервикальный цитологический скрининг продолжался, потому что маловероятно, что вакцина изменит курс предшествующих инфекций или лечит все связанные с ВПЧ заболевания.

Недавно ACIP одобрил нерутинное (разрешающее) использование четырехвалентной вакцины у мальчиков в возрасте от девяти до 18 лет для профилактики генитальных бородавок. Хотя самцы представляют собой резервуар для женской ВПЧ — инфекции, отсутствие доказанной эффективности затрат делает вакцинацию этой популяции спорной. Существует все больше доказательств того, что обрезание также может уменьшить ВПЧ-инфекцию у мужчин; в Южной Африке распространенность ВПЧ у обрезанных мужчин составляет 14,8 процента, по сравнению с 22,3 процента у необрезанных мужчин. Обрезанные мужчины на 35% менее склонны сокращать ВПЧ и на 25% меньше шансов заразиться герпесом, чем их необрезанные когорты.

Споры о вакцинации против ВПЧ связаны с ее высокой стоимостью (приблизительно 150 долл. США за инъекцию), неопределенной продолжительностью защиты и опасениями, что она обеспечивает молчаливое одобрение сексуальной активности и ложное чувство безопасности. Кроме того, необходимость вакцинации девочек в возрасте от девяти до 11 лет, прежде чем они становятся сексуально активными, вызывает беспокойство у многих родителей. Была критика для агрессивного маркетинга вакцины против ВПЧ для пожилых женщин, уже подвергшихся воздействию ВПЧ, в то время как меньше внимания уделялось субпопуляциям с наивысшим риском. В районах, где скрининг шейки матки уже является обычным явлением, вакцинация против ВПЧ не будет значительно уменьшать число женщин, получающих рак шейки матки, только число, у которых есть аномальные скрининговые тесты списки онлайн-ресурсов для получения информации о ВПЧ.

Самая насущная потребность в вакцинации против ВПЧ заключается в развивающемся мире, где большинство женщин никогда не получают пап-тестирование, а рак шейки матки является основной причиной смерти. Примерно 80 процентов случаев рака шейки матки происходят в развивающемся мире. В глобальном масштабе у 529 000 женщин диагностирован рак шейки матки каждый год, а 275 000 случаев смерти связаны с раком шейки матки. Вакцина, эффективная против четырех или пяти наиболее распространенных типов ВПЧ высокого риска, может предотвратить 80-90% случаев рака шейки матки во всем мире. Однако стоимость существующих вакцин ограничивает их доступность в тех районах, где они больше всего необходимы.